اختبارات على الفئران تمنح أملا بنجاح الليثيوم في علاج أمراض مرتبطة بالتوحد

أبرز اكتشاف الليثيوم وهو عقار يستخدم منذ فترة طويلة لعلاج الاضطراب ثنائي القطب والاكتئاب كعلاج محتمل لاضطراب طيف التوحد (ASD).

ويكشف هذا البحث، الذي أجراه فريق في مركز الخلل العصبي الدماغي داخل معهد العلوم الأساسية (IBS) بقيادة المدير كيم إيون جون، أن الليثيوم يمكن أن يستعيد وظائف المخ ويخفف من الأعراض السلوكية في النماذج الحيوانية لاضطراب طيف التوحد الناجم عن طفرات في جين Dyrk1a.

اضطراب طيف التوحد هو اضطراب في النمو العصبي يؤثر على 2.8 بالمئة من سكان العالم، ويتميز بالعجز الاجتماعي والسلوكيات المتكررة والتحديات الفكرية والقلق. ولأن اضطراب طيف التوحد يفرض عبئا ثقيلا ليس فقط على المرضى أنفسهم ولكن على أسرهم والمجتمع ككل، فيجب تطوير طرق علاجية جديدة لعلاج الأعراض الأساسية لاضطراب طيف التوحد. وعلى الرغم من انتشاره، لا توجد علاجات نهائية أو تدابير وقائية.

ومن بين العديد من عوامل الخطر الجينية لاضطراب طيف التوحد، تبرز طفرات Dyrk1a باعتبارها مهمة، ما يؤدي إلى حالات مثل متلازمة Dyrk1a. وقد عانى المرضى الحاملون لطفرة Dyrk1a التي تؤدي إلى فقدان الوظيفة من اضطراب طيف التوحد، وصغر الرأس، ومشاكل لغوية، وإعاقة اجتماعية، وقلق. كما يحاكي نموذج الفأر الحامل لطفرة Dyrk1a I48K  المقطوعة (طفرة لدى مريض بشري) هذه الأنماط الظاهرية عن كثب.

إحدى الآليات الأساسية لأعراض اضطراب طيف التوحد بسبب طفرة Dyrk1a، والتي تم اكتشافها ضمن هذه الدراسة، هي مستويات الفسفرة المعطلة لـ mTOR (هدف الثدييات للراباميسين). للعثور على الركيزة المحددة لـDyrk1a.

واحتاج الباحثون إلى توليد فئران تفتقر إلى التعبير الكامل عن Dyrk1a (متماثل الزيغوت)، وهي حالة معروفة بأنها قاتلة جنينيا. ومع ذلك، من خلال تبديل الخلفية الجينية للفأر، كان من الممكن توليد حيوانات حية تحمل هذه الطفرة.

اظهار أخبار متعلقة

ومع ذلك، كان معدل البقاء على قيد الحياة ضئيلا، حيث بقي أقل من 5 بالمئة من الجراء الطافرة على قيد الحياة. وبعد التغلب على هذا الجزء الأصعب، وجد المؤلفون أن مستويات الفسفرة لعناصر مختلفة من مسار mTOR، وmTOR  نفسه، قد تغيرت بمستويات التعبير عن Dyrk1a.

وبناء على ذلك، فإنهم اختاروا الليثيوم لمعالجة هذا العجز، وكدواء علاجي مؤقت في الفئران التي تحمل الطفرة Dyrk1a. عندما تم إعطاء الليثيوم للفئران التي تحمل الطفرة خلال فترة شبابها، كانت النتائج ملحوظة. لقد أعاد الليثيوم حجم الدماغ إلى طبيعته، وأعاد بنية ووظيفة الخلايا العصبية المثيرة، وحسن بشكل كبير السلوكيات المرتبطة بالقلق والتفاعل الاجتماعي. والأمر الأكثر وعدا هو أن تأثيرات هذا العلاج قصير المدى استمرت حتى مرحلة البلوغ، ما يشير إلى أن الليثيوم قد تكون له فوائد طويلة الأمد من خلال تمكين التعافي البنيوي والوظيفي في الدماغ.

ومن خلال تحليل مطياف الكتلة المتقدم، تم فحص البروتينات ومستويات الفسفرة التي أنقذها الليثيوم في الفئران التي تحمل الطفرة Dyrk1a على نطاق واسع. واكتشف الفريق أن التأثيرات العلاجية لليثيوم تتم بوساطة جزئيا من خلال تأثيره على Kalirin-7، وهو جزيء ضروري للبنية والوظيفة المشبكية. من خلال استهداف هذا الجزيء، ساعد الليثيوم في استعادة التوازن في شبكات إشارات الدماغ، ومعالجة إحدى الآليات الأساسية لاضطراب طيف التوحد.

وقال الدكتور روه جونيوب، الباحث الأول والمؤلف المشارك الأول للدراسة: "هذا اختراق مثير. تعمل طفرات Dyrk1a على تعطيل الاتصال العصبي، تماما مثل الاختناقات المرورية أو حواجز الطرق في المدينة. يساعد الليثيوم في إزالة الازدحام، واستعادة الاتصال السلس بين الخلايا العصبية".

وأكد مدير الدراسة كيم إيون جون على التأثير المحتمل لهذه النتائج، قائلا: "يُظهر بحثنا أن الليثيوم، وهو دواء يستخدم على نطاق واسع لاضطراب ثنائي القطب، يمكن أن يعمل أيضا كعلاج لاضطراب طيف التوحد. إن حقيقة أن آثاره تستمر لفترة طويلة بعد انتهاء العلاج تؤكد على أهمية التدخل المبكر خلال فترات النمو الحرجة".